在腫瘤治療領域中，一種名為“免疫治療”的新療法逐漸進入公眾視野。其中抗PD-1單抗等免疫檢查點抑制劑通過重啟人體免疫反應、減少免疫逃逸來控制腫瘤進展，極大改善了晚期患者的預后和長期生存率，讓無數腫瘤患者看到了新的希望。
然而，實際應用中不同腫瘤類型對免疫治療的反應性大不相同，患者之間的療效差異很大。除了腫瘤本身的突變因素外，腸道中的微生物群似乎也對腫瘤免疫治療的療效發揮著舉足輕重的作用。
北京時間2024年3月14日，九三學社浙江省委常委、浙江大學醫學院附屬第二醫院王良靜教授團隊聯合浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院陳淑潔主任醫師團隊在國際頂級期刊《細胞》上發文。他們發現一種腸道菌群產生的小分子代謝物吲哚丙酸，可以持續調動T細胞殺傷腫瘤，增強抗PD-1單抗在結直腸癌、乳腺癌、黑色素瘤等實體腫瘤中的療效，有望為腫瘤的精準治療提供新策略。
糞便“成員”竟然影響療效
在結直腸癌患者中，只有少數病人能從抗PD-1單抗等免疫治療中長期獲益，且療效差異很大，難以達到臨床預期。針對這個臨床實踐中的痛點和國際前沿的難點，醫生和科學家們都積極探索增敏免疫治療的新策略。
浙大團隊經過長達5年的研究發現，人體糞便中的主要成員——腸道共生菌可以影響免疫治療療效。他們抽絲剝繭尋找其中的奧秘，通過對糞便菌群的測序、篩選，“千里挑一”地分離了一株潛在的益生菌約氏乳酸桿菌，創新地發現給小鼠定植這種細菌就可以起到增敏免疫治療的作用，并鑒定出了起效的關鍵代謝物——吲哚丙酸。
免疫細胞被“打了雞血”
為了進一步明確吲哚丙酸如何起到增強免疫治療的作用，團隊進行了單細胞測序和生信分析。結果顯示，一種高表達TCF-1的“干細胞樣”CD8+T細胞亞群在補充吲哚丙酸組小鼠的腫瘤微環境中顯著增加，這引起了團隊的注意。
團隊通過體內外實驗發現，給予小鼠補充吲哚丙酸能夠使“干細胞樣”CD8+T細胞如“打雞血”般，在響應免疫治療后自我更新、增殖、分化為效應細胞，從而持續殺傷腫瘤。實驗數據表明，與單獨使用抗PD-1單抗相比，補充吲哚丙酸可以顯著減緩小鼠腫瘤生長，增敏免疫治療療效。
細菌通過“馬拉松接力”產生代謝物
那么約氏乳酸桿菌如何產生吲哚丙酸這種代謝物呢？
令人意外的是，團隊在細菌培養上清液中并沒有檢測到吲哚丙酸，反而檢測到了大量的、用于合成它的前體物質吲哚乳酸。
為了明確答案，團隊通過天生腸道內不含任何菌群的無菌鼠開展研究，發現約氏乳酸桿菌確實只能將色氨酸代謝為吲哚乳酸，需要另一種梭菌屬成員生孢梭菌的幫助才能進一步將吲哚乳酸代謝為吲哚丙酸。
這兩種細菌就如馬拉松接力一般同心協力，不禁讓團隊成員感嘆，細菌之間也像人類社會一樣存在著復雜又精細的合作與共贏。這樣一種細菌間的合作模式，是本研究的一大亮點。
“這也提示我們，為什么有的患者免疫治療效果欠佳，可能是因為腸道菌群存在個體差異，兩種相關腸道菌株的豐度不盡相同。”王良靜說，團隊的研究目標是能夠個性化、精準化地給予患者腸道微生態治療。
臨床轉化正在快馬加鞭
這種策略對哪些腫瘤有效呢？
浙大團隊進一步將這一發現在乳腺癌、黑色素瘤等小鼠腫瘤模型以及結直腸癌患者來源的類器官上進行了驗證，發現這種小分子代謝物均起到了調動殺傷T細胞來增強免疫治療的作用，顯示出了臨床轉化中的巨大潛力。
對于未來何時能夠真正將實驗室技術運用到患者，王良靜提到，目前腸道菌群研究多基于實驗動物或環境來源的模式菌株，人源性菌株主要分離自國外人群，缺少功能機制明確的國人來源的共生菌資源。團隊正在著力填補這一缺口，在既往研究的基礎上篩選了一系列具有抗癌潛力的核心菌株，正加緊進行臨床轉化。
《細胞》雜志的評審專家認為：“該工作所闡釋的基本概念非常新穎，研究結果令人興奮且非常重要，主要觀點對腫瘤學和免疫學很有意義。”也許在不久的將來，通過調節腸道菌群實現抗癌將會成為現實。
王良靜和陳淑潔為本文共同通訊作者。浙江大學研究生賈丁佳成、王其溫、戚亞東、姜堯、何嘉敏為本文共同第一作者。本研究還受到浙大姒健敏教授、王迪教授、朱永群教授、汪洌教授、岑棟醫師等的支持與幫助。
